Рано

Nature Communications, том 14, номер статьи: 5021 (2023) Цитировать эту статью

Доступы 1939 г.

10 Альтметрика

Подробности о метриках

Трансляция белка (PT) снижается с возрастом у беспозвоночных, грызунов и человека. Предполагалось, что повышенное ПВ в молодом возрасте полезно для здоровья, а его снижение является пассивным побочным продуктом старения. У дрозофилы мы показываем, что временное повышение PT в раннем взрослом возрасте оказывает долгосрочное негативное влияние на траектории старения и протеостаз в более позднем возрасте. Блокирование повышения PT в раннем возрасте существенно улучшает продолжительность жизни/здоровья и предотвращает возрастную агрегацию белков, тогда как временная индукция всплеска PT в раннем возрасте у долгоживущих штаммов мух сводит на нет их преимущества в отношении долголетия/протеостаза. Повышение PT в раннем возрасте запускает протеостатическую дисфункцию, подавляет реакции на стресс и приводит к возрастному функциональному снижению через ювенильную ось белка-переносчика гормонов и липидов и передачу сигналов зародышевой линии. Наши результаты показывают, что ПТ адаптивно подавляется после раннего взросления, облегчая протеостатическую нагрузку в более позднем возрасте, замедляя возрастное функциональное снижение и увеличивая продолжительность жизни. Наша работа обеспечивает теоретическую основу для понимания того, как динамика PT в течение всей жизни формирует будущие траектории старения.

Трансляция белков (ПТ) — важный клеточный процесс, играющий ключевую роль в росте и развитии. ПТ встречается на высоком уровне в молодом возрасте, но затем резко снижается, оставаясь низким в среднем пожилом возрасте у многих видов животных, включая человека1,2,3,4,5,6. Можно было бы ожидать, что снижение PT будет вредным для здоровья, поскольку может привести к нехватке критически важных клеточных белков и замедлению метаболизма белков, что приведет к накоплению большего количества белковых повреждений. Тем не менее, сообщается, что пожизненное снижение ПТ замедляет связанное со старением функциональное снижение, продлевает продолжительность жизни7,8,9,10 и улучшает клеточное старение и возрастные заболевания11,12,13,14,15,16. Мы отмечаем, что у всех видов животных ПТ повышается в раннем взрослом возрасте1,2,3,4,5,6, а это означает, что пожизненное подавление ПТ окажет наибольшее влияние на этот критический временной интервал и будет способствовать долголетию. Тем не менее, обычно считается, что высокое ПВ в молодом возрасте полезно для здоровья, в то время как ПВ со временем снижается как пассивный побочный продукт старения. Справедливо ли это и как динамические колебания PT с течением времени влияют на старение, остается неизвестным. Таким образом, мы временно модифицировали PT на разных стадиях жизни дрозофилы и исследовали, как эти модификации влияют на фенотипы старения.

Мы обнаружили, что преходящее повышение PT в раннем взрослом возрасте нарушает белковый гомеостаз (протеостаз) в позднем возрасте, запускает возрастную агрегацию белка и приводит к возрастному снижению. Наши результаты также показывают, что быстрое снижение ПВ после раннего взросления имеет решающее значение для снижения протеостатической нагрузки, замедления возрастного снижения и улучшения продолжительности жизни/здоровья. Это говорит о том, что возрастное снижение ПВ, а не просто пассивный побочный продукт старения, может способствовать здоровому старению. Наша работа обеспечивает теоретическую основу для понимания того, как динамика PT на протяжении всей жизни формирует будущие траектории старения и сеть протеостаза.

У Drosophila melanogaster обоих полов мы наблюдали повышение PT в раннем взрослом возрасте (рис. 1a у самок, дополнительный рис. 1a у самцов). ПВ увеличивалось примерно в 5 раз с 0-го дня по 2-й день, после чего заметно снижалось. Это наблюдение согласовывалось с использованием трех независимых методов: включения 35S-метиона (рис. 1а, слева), включения пуромицина (рис. 1а, в центре) и репортерного анализа мРНК люциферазы in vitro (рис. 1а, справа). Последний анализ измеряет способность лизатов транслировать введенную мРНК17 люциферазы. Таким образом, анализ люциферазы использовали для проверки того, что низкое PT в день 0 не было артефактом скармливания меченых субстратов недавно заключенным мухам, которые могут использовать аминокислоты, приобретенные личинками, для PT. Чтобы исследовать влияние повышения ПТ в раннем возрасте на фенотипы старения, мы временно подавляли ПТ в раннем взрослом возрасте (0–10-й день) с помощью широко используемого ингибитора ПТ (циклогексимид, CHX) (рис. 1b). Мы также кормили мух CHX в период позднего взросления (40–50-й день) и на протяжении всей взрослой жизни (рис. 1в). В соответствии с предыдущими исследованиями, лечение CHX на протяжении всей взрослой жизни значительно увеличивало продолжительность жизни. Удивительно, но лечение CHX только в течение первых 10 дней взрослой жизни привело к аналогичному увеличению продолжительности жизни (рис. 1d). Однако лечение CHX в позднем возрасте не продлило продолжительность жизни (рис. 1d, дополнительный рис. 1b). Эти результаты позволяют предположить, что преходящее повышение PT в раннем взрослом возрасте может быть важным фактором старения.