Может ли ингибирование фермента печени улучшить патологию мозга при болезни Альцгеймера?

02 августа 2023 г.

Чтобы лечить нейродегенеративные заболевания, исследователи сталкиваются с проблемой доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер. Но что, если воздействие на периферический фермент может помочь? В онлайн-издании Neuron от 26 июня исследователи под руководством Синь-Хун Чжу из Шэньчжэньского университета, Китай, сообщили, что ингибирование фермента печени, растворимой эпоксидгидролазы (sEH), увеличивает количество защитных эпоксидных жирных кислот, особенно 14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты. , в крови мышей. В двух разных моделях амилоидоза плазменный 14,15-EET проникал в мозг, где стимулировал глиальные клетки уничтожать амилоидные бляшки. Вмешательство также снизило р-тау и улучшило память. «Нацеливание на ось печень-мозг… может представлять собой многообещающий терапевтический подход для профилактики болезни Альцгеймера», — предположили авторы.

Другие тоже увидели потенциал. «[В статье] раскрывается новый путь взаимодействия печени и мозга, который модулирует невропатологию AD… [и] открывает интересную возможность того, что периферическое ингибирование sEH может обеспечить терапевтический эффект при лечении заболеваний ЦНС», — написал Хуэй Чжэн из Медицинского колледжа Бэйлора, Хьюстон. на Alzforum (комментарий ниже). Брюс Хэммок из Калифорнийского университета в Дэвисе, сотрудничающий с Чжу, считает, что его исследования первоклассны. «Несколько исследователей в этой области, используя разные технологии, пришли к одному и тому же выводу относительно того, что эпоксидные жирные кислоты устраняют воспаление в ЦНС», — пишет Хэммок.

Очистка налета. Амилоидные бляшки (ярко-зеленые) накапливаются в моторной коре (слева), гиппокампе (в центре) и энторинальной коре (справа) 16-месячных мышей 3xTgAD (вверху), но в меньшей степени, когда фермент печени sEH выводится из строя при 14 месяцев (внизу). [С разрешения Ву и др., Neuron.]

В последние годы sEH и эпоксидные жирные кислоты привлекли внимание как потенциальные терапевтические мишени для лечения ряда хронических заболеваний. В области болезни Альцгеймера Чжэн ранее обнаружил, что уровень sEH повышен в головном мозге с болезнью Альцгеймера, а также в мозге мышей с амилоидозом. Ингибирование этого фермента в мозге мышей 5XFAD предотвратило отложение амилоида, нейровоспаление и проблемы с памятью (новости за декабрь 2020 г.). Чжу и его коллеги сообщили об аналогичных результатах (Chen et al., 2020).

Поскольку печень является основным источником эпоксидных жирных кислот и основным местом экспрессии sEH, Чжу задался вопросом, повлияет ли воздействие на фермент в этом органе на мозг. Совместные первые авторы Ю Ву и Цзин-Хуа Донг произвели индуцируемые условные нокауты sEH печени и скрестили их с мышами 5XFAD. Когда мышам в возрасте 5 месяцев давали тамоксифен, выработка sEH снижалась только в печени. Тем не менее, эффект проявился в головном мозге, где количество бляшек в гиппокампе, энторинальной коре и моторной коре резко упало на 90 процентов, а нерастворимый Aβ снизился вдвое. Мыши показали лучшие результаты, чем контрольные однопометники, в нескольких поведенческих тестах, включая Y-образный лабиринт, распознавание новых объектов и выработку обусловленного страха.

Во второй модели амилоидоза мыши 3xTgAD, отключившие фермент печени в возрасте 14 месяцев, также улучшили память и уменьшили количество амилоидных бляшек два месяца спустя (изображение выше). Он также снизил уровень p-tau на одну треть или половину, а также снизил количество тау-олигомеров, как видно по окрашиванию AT8 и T22. И наоборот, сверхэкспрессия sEH в печени мышей 3xTgAD усугубляла патологию головного мозга, увеличивая количество нерастворимых Aβ и p-tau и притупляя память.

Как подавление sEH вызвало эти изменения? Используя радиомечение, авторы показали, что его субстрат 14,15-ЭЕТ легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Там он заставил астроциты высвободить ApoE, что, в свою очередь, стимулировало микроглию к экспрессии TREM2 и очистке амилоида. Набиль Алкайед из Орегонского университета здоровья и науки в Портленде отметил, что это согласуется с более ранними работами, в которых предполагалось, что ингибирование sEH во время ишемии головного мозга индуцирует микроглию для защиты нейронов (Wang et al., 2013).

Кроме того, авторы обнаружили, что 14,15-EET напрямую связывается с Aβ in vitro, предотвращая его агрегацию и даже разрушая олигомеры Aβ, выделенные из мозга 5XFAD. Чем больше 14,15-EET в мозгу мышей 5XFAD и 3xTgAD, тем меньше бляшек они накапливают. Примечательно, что введение 14,15-EET в боковые желудочки мышей 5XFAD или 3xTgAD также сдерживало нерастворимые Aβ и p-тау и улучшало память.