Bacteroides ovatus ускоряет прием метформина
npj Биопленки и микробиомы, том 9, Номер статьи: 51 (2023) Цитировать эту статью
1535 Доступов
16 Альтметрика
Подробности о метриках
Дефицит витамина B12 (VB12), который может привести к гематологическим и неврологическим симптомам, связан с применением метформина, но основной механизм неясен. Здесь мы сообщаем о B. ovatus как об эффективном ловце VB12, который был обогащен у пациентов с диабетом 2 типа, страдающих от дефицита VB12 после 3–6 месяцев лечения метформином. Колонизация B. ovatus увеличила уровни метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в плазме у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD), получавших метформин, и поставила под угрозу эффективность метформина против метаболических нарушений, вызванных HFD. Механически метформин увеличивал внутриклеточное накопление VB12 у B. ovatus посредством активации btuB и стимулировал выработку АТФ для энергозависимой транслокации транспортеров VB12 на внутреннюю мембрану, что приводило к усиленной колонизации B. ovatus для конкуренции за VB12 с хозяевами и впоследствии усугубленный дефицит VB12 у хозяина. Наши результаты иллюстрируют ранее недооцененный механизм, который метформин приводит к дефициту VB12 у хозяина, воздействуя непосредственно на кишечные бактерии, увеличивая их поглощение и потребление VB12, и предполагают, что конкуренция между микробами-хозяевами за питательные вещества может широко влиять на здоровье человека и безопасность лекарств.
Метформин является препаратом первой линии для снижения уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и признан всеми руководствами1. Основным побочным эффектом, указанным во вкладыше к упаковке, является увеличение частоты дефицита витамина B12 (VB12) (от 5,8% до 33%)2, что положительно связано с дозировкой и продолжительностью лечения метформином.
VB12 (кобаламин), получаемый из продуктов животного происхождения, служит важным кофактором в синтезе ДНК, а также метаболизме жирных кислот и аминокислот. Клинические проявления дефицита VB12 включают анемию, периферическую нейропатию, когнитивные нарушения и депрессию2,3. Примечательно, что диабетическая периферическая нейропатия (ДПН), вызывающая повреждение нервов за пределами головного и спинного мозга и повышающая риск развития стопы Шарко, является одним из наиболее частых и серьезных осложнений диабета4. Однако дефицит VB12, связанный с метформином, обычно игнорируется как важная причина нейропатии. Кроме того, перед явной анемией могут возникнуть бледность и психические симптомы, такие как утомляемость и потеря памяти. Таким образом, у пациентов с диабетом дефицит VB12 обычно не диагностируется до тех пор, пока не возникнут более серьезные клинические проблемы (например, необратимая нейропатия и деменция), особенно у пожилых людей5. Крупномасштабное исследование (n = 1975) показало, что по сравнению с пациентами с диабетом 2 типа, получавшими другие противодиабетические средства, у тех, кто получал терапию метформином, наблюдалась более высокая распространенность ДПН, что было значимо связано с более высокими кумулятивными дозами и большей продолжительностью лечения метформином. , что указывает на то, что больше внимания следует уделять безопасности длительного лечения метформином6. Однако дефицит VB12, связанный с метформином, в последние годы не получил должного внимания, и точная причина до сих пор не известна. Таким образом, понимание взаимосвязи между применением метформина и статусом VB12 имеет клиническое значение и может повысить эффективность метформина и помочь предотвратить его побочные эффекты у пациентов с диабетом 2 типа.
Было высказано предположение, что метформин ингибирует Са2+-зависимое связывание комплекса VB12-внутренний фактор (IF), что ухудшает абсорбцию VB12 в терминальном отделе подвздошной кишки7,8. Однако остается неизвестным, почему дефицит VB12, связанный с метформином, характеризуется высокой гетерогенностью, согласно сообщению предыдущего метаанализа2. Более того, хотя повышенное потребление кальция могло бы помочь обратить вспять снижение голотранскобаламина, вызванное метформином, общий уровень VB12 в сыворотке не увеличивался эффективно после одного месяца приема добавок карбоната кальция8. В совокупности это показывает, что механизм, с помощью которого метформин снижает концентрацию VB12 в сыворотке, остается неясным.